INKRETYNY, ® ★MÓJ ŚWIAT★ ® - ๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑, ® ★ ...
[ Pobierz całość w formacie PDF ]
P
RACE
POGL
Ą
DOWE
/R
EWIEVS
Endokrynologia Polska/Polish Journal of Endocrinology
Tom/Volume 59; Numer/Number 4/2008
ISSN 0423–104X
Hormony inkretynowe w leczeniu cukrzycy typu 2.
Część II. Inkretyny — nowe możliwości farmakoterapii
cukrzycy typu 2
Incretin hormones in the treatment of type 2 diabetes.
Part II. Incretins — new possibilities for pharmacotherapy of type 2 diabetes
Beata Matuszek, Monika Lenart-Lipińska, Andrzej Nowakowski
Katedra i Klinika Endokrynologii, Uniwersytet Medyczny, Lublin
Streszczenie
W patogenezie cukrzycy typu 2 narastającej insulinooporności towarzyszy dysfunkcja komórek b wysp trzustkowych. Podejrzewa się, że
u podłoża tej patologii leży defekt inkretynowy hormonów jelitowych, polegający na zmniejszonej sekrecji glukagonopodobnego pepty-
du-1 (GLP-1) z jednocześnie zachowanym efektem insulinotropowym, podczas gdy wydzielanie polipeptydu insulinotropowego zależ-
nego od glukozy (GIP) pozostaje w granicach fizjologicznych, ale jego działanie ulega znacznemu upośledzeniu, przede wszystkim
z powodu całkowitej utraty normalnej możliwości stymulacji drugiej fazy wydzielania insuliny. Możliwość naprawy farmakologicznej
tego defektu stwarza szansę przyczynowego leczenia cukrzycy i podstawę dla rozwoju badań nad nową grupą leków hipoglikemizujących.
Wobec tego obecnie przeprowadza się badania nad rozwojem analogów GLP-1 lub też aktywacją receptorów GLP-1 (agoniści GLP-1), jak
również inhibitorów dipeptydylo-peptydazy IV (DPP-IV) — enzymu odpowiedzialnego za proteolizę inkretyn w leczeniu cukrzycy.
Wielokierunkowe, glukoregulacyjne działanie tych leków, skierowane na patogenezę choroby, przywracając prawidłowe funkcjonowa-
nie osi inkretynowo-trzustkowej, zapewnia pełne wyrównanie metaboliczne i poprawia jakość życia chorych na cukrzycę.
(Endokrynol Pol 2008; 59 (4): 322–329)
Słowa kluczowe:
cukrzyca typu 2, defekt inkretynowy, agoniści GLP-1, inhibitory DPP-IV
Abstract
In the pathogenesis of diabetes type 2, increasing insulin resistance is accompanied by dysfunction of pancreatic islet b cells. It is hypothe-
sized that at the basis of this pathology lies an incretin defect of insulinotropic gut-derived hormones, relying on decreased secretion of
GLP-1 (glucagon-like peptide 1), with preserved insulinotropic effect, whereas GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide) secre-
tion remains within physiological limits, but its action is mostly impaired due to total loss of possibility for stimulation of the second phase
insulin secretion.
Possibilities for pharmacological correction of incretin defect create an opportunity of causative treatment of diabetes and provide basis for
development of research on a new group of drugs which promote hypoglycemia. In the presence of these findings there are many ongo-
ing clinical studies with the use of GLP-1 analogues or GLP-1 receptors activators (GLP-1 agonists), as well as the inhibitors of dipeptidyl
peptidase IV (DPP-IV), the enzyme responsible for incretin proteolysis, in the treatment of type 2 diabetes.
Multidirectional, glucoregulative mechanism of action of these drugs, aiming at the pathogenesis of the disease, restores the proper func-
tion of the intestinal-pancreatic axis in subjects with type 2 diabetes and ensures good metabolic control and improvement in quality of life
in this group of patients.
(Pol J Endocrinol 2008; 59 (4): 322–329)
Key words:
type 2
diabetes, incretin defect
,
GLP-1 agonists, DPP-IV inhibitors
się już w stanie przedcukrzycowym. U tych pacjentów
wykazano utratę pulsacyjnego charakteru, stymulowa-
nej glukozą, sekrecji insuliny, z upośledzeniem jej I fazy,
której początkowo towarzyszy wyrównawcza hiperinsu-
linemia. Natomiast w jawnej klinicznie cukrzycy typu 2
obserwuje się dalsze nasilenie defektu wydzielania in-
suliny, przejawiające się zarówno brakiem pierwszej,
jak i upośledzeniem jej drugiej, przedłużonej fazy.
Wstęp
Głównymi przyczynami, zarówno rozwoju, jak i postę-
pu cukrzycy typu 2 są narastająca insulinooporność
wraz z towarzyszącymi zaburzeniami funkcji wydziel-
niczej komórek b wysp trzustkowych. Dysfunkcję ko-
mórek b, polegającą na utracie zdolności wydzielania
insuliny w odpowiedzi na zmiany glikemii, obserwuje
Dr med. Beata Matuszek, Katedra i Klinika Endokrynologii Uniwersytetu Medycznego w Lublinie, ul. Jaczewskiego 8, 00–954 Lublin,
tel./faks: 081 724 46 68/9, e-mail: bmm@2com.pl
322
Endokrynologia Polska/Polish Journal of Endocrinology 2008; 59 (4)
Opisywanym zaburzeniom kinetyki wydzielania insu-
liny towarzyszą jednocześnie zmiany jakościowe i ilo-
ściowe tego hormonu, wraz z dominującą hipoinsuli-
nemią [1]. U osób ze świeżo rozpoznaną chorobą stwier-
dzono ponad 60-procentowe zmniejszenie masy komó-
rek b w porównaniu z osobami zdrowymi. Mimo
zastosowania doustnej terapii hipoglikemizującej czy
leczenia insuliną, obserwuje się dalszą, postępującą nie-
wydolność komórki b [2, 3]. Obserwacje wielu badaczy
świadczą o tym, że zaburzona sekrecja insuliny praw-
dopodobnie stanowi konsekwencję, a nie pierwotną
przyczynę cukrzycy typu 2 [2]. Poszukując wyjaśnie-
nia podłoża tej patologii, przyjęto hipotezę upośledzo-
nego efektu insulinotropowego hormonów jelitowych,
zwanych też hormonami inkretynowymi. Inkretyny
bowiem odgrywają ważną rolę w regulacji homeosta-
zy glukozy u osób zdrowych i odpowiadają za 50–70%
odpowiedzi insulinowej na posiłek. Głównymi media-
torami efektu inkretynowego są polipeptyd insulino-
tropowy zależny od glukozy (GIP,
glucose-dependent in-
sulinotropic polypeptide
) oraz glukagonopodobny pep-
tyd-1 (GLP-1,
glucagon-like peptide 1
). W szczegółowej
analizie defektu inkretynowego u chorych na cukrzy-
cę typu 2 udowodniono, że wydzielanie GIP pozostaje
w granicach fizjologicznych, podczas gdy sekrecja GLP-1
jest istotnie zmniejszona. Jednocześnie zachowany jest
insulinotropowy efekt GLP-1, natomiast efekt GIP ule-
ga znacznemu upośledzeniu [4]. Omówiony defekt in-
kretynowy u chorych na cukrzycę typu 2, według wy-
ników badań Knopa i wsp., najprawdopodobniej jest
zaburzeniem wtórnym, będącym konsekwencją zabu-
rzeń metabolicznych prowadzących do cukrzycy, a nie
pierwotnym zjawiskiem patogenetycznym [5]. Wobec
tego, logicznym postępowaniem terapeutycznym wy-
daje się substytucyjne podawanie GLP-1 w celu zredu-
kowania jego niedoboru, ponieważ pomimo fizjologicz-
nie zachowanej, ilościowej odpowiedzi ze strony GIP
często stwierdza się oporność na ten peptyd [6].
Dlatego niezwykle obiecujące są wyniki badań kli-
nicznych z zastosowaniem analogów GLP-1, jak rów-
nież inhibitorów dipeptydylo-peptydazy IV (DPP-IV,
inhibitors of dipeptidyl peptidase IV
), enzymu odpowie-
dzialnego za proteolizę inkretyn. Przywrócenie prawi-
dłowego funkcjonowania osi jelitowo-trzustkowej u cho-
rych na cukrzycę typu 2 stwarza nowe możliwości tera-
pii hipoglikemizującej, celowanej w patogenezę choro-
by i poprawy jakości życia w tej grupie pacjentów.
typu 2. Nauck i wsp. wykazali, że ciągła infuzja dożylna
GLP-1 u chorych z niewyrównaną cukrzycą typu 2 zwięk-
sza sekrecję insuliny, czego efektem jest wyrównanie
glikemii, zwłaszcza glikemii na czczo [7].
Skuteczność przeciwcukrzycową GLP-1, tym razem
podawanego w ciągłej infuzji podskórnej, potwierdził
Zander [8], wskazując na wyrównanie dobowe glike-
mii oraz obniżenie stężenia hemoglobiny glikowanej
(HbA
1c
) w ciągu 6 tygodni leczenia. Jednakże ciągłe
podawanie natywnego GLP-1 drogą dożylną czy pod-
skórną, wynikające z bardzo krótkiego okresu półtrwa-
nia, nie jest wygodne dla pacjenta w długoterminowym
leczeniu, wobec tego kolejnym krokiem było stworze-
nie długodziałających agonistów GLP-1, opornych na
działanie DPP-IV lub też inhibitorów DPP-IV.
Eksenatyd jest syntetyczną postacią eksendyny 4,
fizjologicznie występującego 39-aminokwasowego hor-
monu peptydowego, oryginalnie wyizolowanego
z wydzieliny gruczołów ślinowych jaszczurki Gila Mon-
ster, który ma podobną (w ok. 50%) sekwencję amino-
kwasową do GLP-1 [9]. Wykazuje on wiele glukoregula-
cyjnych działań charakterystycznych dla tej endogen-
nej inkretyny, dlatego też określa się go pojęciem analo-
gu GLP-1 bądź agonisty dla receptora GLP-1. Zwiększa
zależne od glukozy wydzielanie insuliny i przywraca
jej szybką fazę, hamuje wydzielanie glukagonu i glu-
koneogenezę wątrobową, co przyczynia się w istotny
sposób do normalizacji glikemii zarówno na czczo, jak
i poposiłkowej. Ponadto zwalnia tempo opróżniania
żołądka i ogranicza — w mechanizmie ośrodkowym,
jak i obwodowym — przyjmowanie pokarmów, co skut-
kuje trwałą, postępującą redukcją masy ciała. Na szcze-
gólną uwagę zasługuje unikalne działanie troficzne
GLP-1 na komórki b wysp trzustkowych [10] (ryc. 1).
Eksenatyd jest oporny na proteolityczne działanie
DPP-IV, co zdecydowanie wydłuża jego czas działania
w porównaniu z GLP-1. Okres półtrwania tego analo-
gu waha się w granicach 60–90 min, natomiast jego efek-
tywne stężenie we krwi utrzymuje się przez 4–6 godzin
po iniekcji podskórnej [11].
Skuteczność kliniczną eksenatydu u chorych na cu-
krzycę typu 2 potwierdzono w wielu badaniach klinicz-
nych, w których brali udział także autorzy niniejszej
pracy.
Oceniano wyrównanie metaboliczne u chorych na
cukrzycę typu 2 leczonych dotychczas nieskutecznie
jedynie metforminą, pochodną sulfonylomocznika,
bądź łącznie — terapią skojarzoną. Trzydziestotygo-
dniowe leczenie eksenatydem — w dawce początko-
wej 5 µg, a następnie 10 µg, dwa razy dziennie przed
śniadaniem i kolacją — spowodowało obniżenie stęże-
nia HbA
1c
w granicach od 0,86 ± 0,11% do 0,77 ± 0,23%
w porównaniu ze wzrostem o 0,1–0,2% w grupie otrzy-
mującej placebo. Ponadto obserwowano postępującą
Przeciwcukrzycowe działania GLP-1
i agonistów receptora dla GLP-1
(eksenatyd, liraglutyd)
Wykorzystując wielokierunkowe, przeciwcukrzycowe
działanie GLP-1, zastosowano go u chorych na cukrzycę
323
Hormony inkretynowe w leczeniu cukrzycy typu 2
Beata Matuszek i wsp.
Rycina 1.
Działanie biologiczne GLP-1
Figure 1.
Biological action of GLP-1
redukcję masy ciała, adekwatnie do zwiększanej daw-
ki leku. W 30. tygodniu badania masa ciała zmniejszyła
się w granicach 2,8 ± 0,5 kg do 1,6 ± 0,3 kg u pacjentów
otrzymujących eksenatyd w dawce 10 mg w porówna-
niu z grupą kontrolną [12–14]. Po wydłużeniu czasu
trwania badania do 82 tygodni stwierdzono utrzymy-
wanie się tendencji redukującej w zakresie HbA
1c
(1,1 ±
± 04%) i masy ciała (4,4 ± 0,8 kg), a u 48% pacjentów
osiągnięto stężenie HbA
1c
mniejsze lub równe 7% [15].
W kolejnym badaniu oceniano, czy eksenatyd może
stanowić alternatywną terapię dla długodziałającego
analogu insuliny ludzkiej, glarginy u otyłych chorych
na cukrzycę typu 2, którzy nie osiągnęli wyrównania
metabolicznego przy zastosowaniu dotychczasowej
terapii hipoglikemizującej. Oba badane leki zdecydo-
wanie obniżały stężenie HbA
1c
(średnio o 1,1%), jednak-
że pacjenci leczeni eksenatydem osiągnęli redukcję
masy ciała (średnio o 2,3 kg), natomiast ci otrzymujący
insulinę jej przyrost powyżej 1 kg [16].
Wiele leków doustnych stosowanych w leczeniu
cukrzycy (pochodne sulfonylomocznika, tiazolidyne-
diony), jak i preparaty insuliny ludzkiej, powodują
trwały przyrost masy ciała, co wpływa niekorzystnie
na profil wyrównania metabolicznego, w tym ryzyko
chorób sercowo-naczyniowych, często mimo redukcji
HbA
1c
. Na tym tle efekty działania eksenatydu są wy-
jątkowo korzystne i motywują pacjentów do leczenia.
Najczęstszym działaniem niepożądanym obserwo-
wanym w badaniach klinicznych były objawy żołąd-
kowo-jelitowe, zwłaszcza nudności, o różnym stopniu
nasilenia i częstości występowania (39–48% pacjentów,
w zależności od stosowanej dawki eksenatydu; odpo-
wiednio: 5 mg i 10 mg). Objawy te zwykle pojawiały się
na początku leczenia, krótko po posiłku poprzedzonym
podaniem leku i ustępowały u większości chorych w
miarę trwania terapii, po 4–8 tygodniach. Natomiast
hipoglikemie, zwykle łagodne lub umiarkowane, wy-
stępowały z większą częstością jedynie w przypadku
skojarzenia leku z pochodnymi sulfonylomocznika
(u 15% i 25% pacjentów, odpowiednio dla dawki ekse-
natydu 5 mg i 10 mg), natomiast pojawiały się rzadko
przy jednoczesnej terapii metforminą [17]. Jest to kolej-
ne, ciekawe spostrzeżenie wynikające z mechanizmu
działania tego leku, bowiem jego insulinotropowy efekt
ma charakter glukozozależny w przeciwieństwie do
pochodnych sulfonylomocznika, które zwiększają wy-
dzielanie insuliny, niezależnie od aktualnej glikemii,
wywierając przez to niekorzystne konsekwencje meta-
boliczne, w tym niedocukrzenia [18]. Wobec tego
w przypadku łączenia analogów GLP-1 i pochodnych
sulfonylomocznika, po uzyskaniu normoglikemii, na-
leży wziąć pod uwagę ewentualną redukcję dawki sul-
fonylomocznika lub nawet jego odstawienie. Autorzy
niniejszej pracy uważają, że łączenie analogów GLP-1
z pochodnymi sulfonylomocznika jest niekorzystne,
mimo istnienia takiej rejestracji, ze względu na podob-
ny mechanizm działania obu leków.
U prawie połowy pacjentów (40–50%) otrzymują-
cych w leczeniu eksenatyd dochodzi do powstawania
przeciwciał, jednak w mianie, które nie upośledza jego
biologicznego działania [12].
Eksenatyd
(Byetta, firma Lilly) zarejestrowano w Sta-
nach Zjednoczonych w 2005 roku, natomiast w krajach
Unii Europejskiej w listopadzie 2006 roku, jako lek dla
chorych na cukrzycę typu 2 skojarzoną z otyłością,
w monoterapii lub terapii skojarzonej z metforminą i/lub
pochodną sulfonylomocznika bądź tiazolidynedionem.
Leku nie powinno się stosować u chorych na cu-
krzycę typu 1, ponieważ nie znajduje on patogenetycz-
nego uzasadnienia w leczeniu tych pacjentów, chociaż
biorąc po uwagę jego właściwości troficzne na komór-
ki b wydaje się, że potencjalnie mógłby znaleźć swoje
miejsce i w tej terapii. Dodatkowo w wielu badaniach
doświadczalnych udowodniono, że GLP-1, może ha-
mować apoptozę komórek b, ponieważ utrzymuje je
w równowadze między apoptozą a proliferacją [19, 20].
324
Endokrynologia Polska/Polish Journal of Endocrinology 2008; 59 (4)
Spostrzeżenie to ma duże znaczenie, bowiem świad-
czy o tym, że GLP-1, a potencjalnie także jego analogi,
mogą być użyteczne w zahamowaniu nasilonej apop-
tozy komórek b, chociaż dotychczas nie ustalono jesz-
cze w jakim stopniu proces ten występuje u ludzi.
Leku nie powinno się stosować u pacjentów z nie-
wydolnością nerek, kiedy klirens kreatyniny jest poni-
żej 30 ml/min [21]. Ponadto nie wymaga on modyfikacji
dawki leczniczej w przypadku kojarzenia ze statyna-
mi, digoksyną, inhibitorami enzymu konwertującego
czy antykogulantami. Jednakże, zmniejszając wchłania-
nie, może obniżać terapeutyczne stężenie we krwi
leków, takich jak: antybiotyki czy leki antykoncepcyj-
ne [22].
Zastosowanie eksenatydu poza wymienionymi już
korzyściami poprawia także komfort życia pacjentów,
ponieważ nie wymaga dostosowywania dawek leku do
aktualnej glikemii, co ułatwia codzienne leczenie. Kom-
fort ten może zdecydowanie poprawić preparat ekse-
natydu o powolnym uwalnianiu, podawany podskór-
nie raz w tygodniu (Exenatyd LAR). Kim i wsp. wyka-
zali korzystne efekty tej formy eksenatydu podawane-
go w dawkach 0,8 mg i 2 mg u chorych na cukrzycę
typu 2, których dotychczas leczono nieskutecznie, mo-
dyfikując styl życia i/lub podając metforminę. W gru-
pie pacjentów otrzymujących 2 mg leku w jednej in-
iekcji na tydzień przez 16 tygodni uzyskano redukcję
wartości HbA
1c
o 1,7%, natomiast aż u 86% badanych
stwierdzono HbA
1c
poniżej 7%. Chorzy otrzymujący
mniejszą dawkę leku (0,8 mg) także obniżyli średnią
wartość HbA
1c
o 1,4%, chociaż tylko u 36% badanych
zanotowano HbA
1c
mniejsze niż 7% [23]. Wydaje się
więc, że ta forma leku będzie miała szersze zastosowa-
nie i większą akceptację pacjentów.
Liraglutyd
jest długodziałającym analogiem GLP-1,
częściowo opornym na proteolityczne działanie DPP-IV.
Ze względu na długi okres półtrwania, w zakresie 10–
–14 godzin po podskórnym podaniu, może być poda-
wany tylko raz na dobę. Stosowany przez tydzień
u chorych na cukrzycę typu 2 istotnie poprawiał 24-go-
dzinną kontrolę glikemii [24]. Nauck i wsp. w swoich
badaniach wykazali nie tylko zmniejszenie glikemii na
czczo, poposiłkowej, redukcję HbA
1c
nawet o 1,75%, ale
także redukcję masy ciała u chorych na cukrzycę typu
2 otrzymujących liraglutyd raz dziennie [25]. Nie stwier-
dzono obecności przeciwciał powstających podczas sto-
sowania liraglutydu [11].
Rycina 2.
Mechanizm działania inhibitorów DPP IV
Figure 2.
Mechanism of action of DPP-IV inhibitors
teolitycznego enzymu, należącego do grupy proteaz
serynowych, dla którego substratami są naturalne hor-
mony inkretynowe, dało nowe możliwości terapeutycz-
ne w cukrzycy typu 2 [26]. Fizjologicznie inkretyny
uwolnione pod wpływem stymulacji za pomocą bodź-
ca, jakim jest posiłek, mają bardzo krótki okres półtr-
wania w surowicy i niemalże natychmiast ulegają bio-
degradacji przez DPP-IV. Obserwacja ta przyczyniła się
do rozpoczęcia badań dotyczących poszukiwań selek-
tywnych inhibitorów tego kluczowego enzymu, aby
poprawić funkcjonowanie osi jelitowo-trzustkowej
u chorych na cukrzycę. Zablokowanie aktywności DPP-IV
pozwala naturalnym inkretynom dłużej wywierać an-
tydiabetogenne działanie — stymulować sekrecję insu-
liny oraz hamować uwalnianie glukagonu, doprowa-
dzając do obniżenia glikemii i supresji wątrobowej
glukoneogenezy (ryc. 2).
W badaniach eksperymentalnych, przeprowadzo-
nych na zwierzętach pozbawionych aktywności DPP-IV,
zaobserwowano w surowicy niższe stężenia glukozy po
obciążeniu wraz z podwyższonymi stężeniami GLP-1
i insuliny [27, 28]. Niezwykle interesujące okazały się
również obserwacje, że zwierzęta te nie przybierały na
wadze oraz zachowywały insulinowrażliwość, mimo
stosowania diety bogatotłuszczowej [29]. Popsilik i wsp.,
w swoich badaniach przeprowadzonych na szczurach,
wykazali, że leczenie inhibitorami DPP-IV hamuje
apoptozę komórek b oraz przyczynia się do ich neoge-
nezy, najprawdopodobniej w mechanizmie zależnym
od działania inkretyn [30].
Dotychczas najlepiej poznano 3 gliptyny, będące wy-
soce selektywnymi, odwracalnymi inhibitorami DPP-IV:
sitagliptyna (MK-431, Merck), wildagliptyna (LAF237,
Novartis) oraz saksagliptyna (BMS-477118, Bristol-My-
ers Squibb). Zsyntetyzowano również nowe preparaty
z tej grupy terapeutycznej, które poddaje się badaniom
doświadczalnym i klinicznym [31, 32]. Trwają nadal
badania kliniczne III fazy nad wildagliptyną (Galvus)
i saksagliptyną, natomiast sitagliptyna (Januvia) została
zarejestrowana pod koniec 2006 roku przez Amery-
Inhibitory DPP-IV (sitagliptyna,
wildagliptyna, saksagliptyna)
Nową grupą leków zarejestrowaną do leczenia cukrzy-
cy typu 2 są gliptyny, syntetyczne inhibitory DPP-IV.
Zahamowanie aktywności DPP-IV, nieswoistego pro-
325
Hormony inkretynowe w leczeniu cukrzycy typu 2
Beata Matuszek i wsp.
Tabela I.
Porównanie mechanizmu działania oraz efektów
leczniczych analogów GLP-1 i inhibitorów DDP IV
Table I.
Comparison of mechanisms of action and therapeutic
effects of GLP-1 analogs and DDP-IV inhibitors
kańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA,
Food and
Drug Administration
) do leczenia cukrzycy typu 2
w monoterapii lub terapii skojarzonej z metforminą czy
agonistami receptora PPARg [33] i znalazła swoje miej-
sce w najnowszych wytycznych dotyczących farmako-
terapii cukrzycy [34]. Od niedawna dostępny na rynku
jest również preparat złożony z sitagliptyny w połącze-
niu z metforminą (Janumet), dostępny w dawkach
50/500 mg oraz 50/1000 mg odpowiednio sitagliptyny
i metforminy, stosowany dwa razy na dobę wraz z posił-
kiem. We wrześniu 2007 roku Komisja Europejska przy-
znała firmie Novartis Europharm Limited pozwolenie na
wprowadzenie preparatu Galvus do leczenia cukrzycy
typu 2, ważne na terytorium całej Unii Europejskiej.
Gliptyny można łączyć z pochodnymi sulfonylo-
mocznika, zwłaszcza u pacjentów nietolerujących met-
forminy bądź z przeciwwskazaniami do jej stosowania.
Zaobserwowano znaczącą poprawę kontroli glikemii po
włączeniu wildagliptyny w dawce 50 mg lub 100 mg na
dobę u pacjentów nieskutecznie leczonych glimepiry-
dem, zwłaszcza w grupie powyżej 65. roku życia [35].
Należy jednak pamiętać, że taka kombinacja leków
może zwiększać istotnie ryzyko hipoglikemii.
Niewątpliwą zaletą tych leków jest forma doustna,
stosowana niezależnie od posiłków, zwykle 1–2 razy
w ciągu doby oraz niewielka, jak dotąd, porównywal-
na z placebo, liczba działań niepożądanych [36]. W swo-
im działaniu biologicznym gliptyny prawdopodobnie
są słabsze niż inkretynomimetyki, co szczegółowo
przedstawiono w tabeli I.
Wykazano brak wpływu posiłku na biodostępność
i farmakokinetykę tych leków. Metabolizowane są one
głównie przez nerki i w niewielkim stopniu przez prze-
wód pokarmowy, wobec tego łagodne i umiarkowane
uszkodzenia wątroby nie stanowią przeciwwskazania
do stosowania tych leków. U pacjentów z przewlekłą
chorobą nerek zaleca się redukcję dawki w zależności
od wielkości przesączania kłębuszkowego. Nie wyka-
zano, aby sitagliptyna wpływała na farmakokinetykę
metforminy, glibenklamidu, simwastatyny, rosiglitazonu,
doustnych środków antykoncepcyjnych czy warfary-
ny, natomiast w niewielkim stopniu zwiększa stężenie
digoksyny we krwi [37]. W badaniach klinicznych,
w których stosowano sitagliptynę zarówno w mono-, jak
i w politerapii, całkowita częstość działań niepożąda-
nych była zbliżona do placebo, zaś najczęściej wystę-
powały bóle i zawroty głowy oraz dolegliwości ze stro-
ny przewodu pokarmowego [38]. Aschner i wsp. opu-
blikowali wyniki randomizowanego badania kontrolo-
wanego placebo z podwójnie ślepą próbą, oceniającego
skuteczność i bezpieczeństwo stosowania sitagliptyny
w monoterapii u pacjentów z niewyrównaną metabo-
licznie cukrzycą [39]. Wykazali, że sitagliptyna stoso-
wana w monoterapii poprawia 24-godzinną kontrolę
GLP-1
DPP-IV
Glukozależne wydzielanie insuliny
≠≠
≠
Wpływ na sekrecję glukagonu
ØØ
Ø
Insulinowrażliwość
≠≠
≠
Opróżnianie żołądka
ØØ
Ø
Łaknienie
ØØ
Ø
Masa ciała
ØØ
lub
Ø´
lub
Ø
Dostosowywanie dawki leku
według glikemii
nie
nie
Działania niepożądane:
Hipoglikemia
´
lub
≠ ´
Nudności, wymioty
≠≠ ´
Biegunka
´
lub
≠ ´
Bóle brzucha
´
lub
≠ ´
Zaparcia
´
lub
≠ ´
Dyspepsja
´
lub
≠ ´
Apetyt
´
lub ¡
´
DPP-IV (
inhibitors of dipeptidyl peptidase IV
) — inhibitory dipeptydylo-
peptydazy IV; GLP-1 (
glucagon-like peptide 1
) — glukagonopodobny
peptyd-1
≠≠/ØØ
— silny wpływ
Ø/≠
— niewielki wpływ
´
— brak wpływu
glikemii, ponieważ w grupie leczonej sitagliptyną
(w dawce 100 lub 200 mg) zaobserwowano znaczącą
statystycznie redukcję HbA
1c
(odpowiednio o 0,79%
i 0,94%) oraz obniżenie porannej glikemii (odpowied-
nio o 17,1 mg/dl i 21,3 mg/dl). Odsetek HbA
1c
poniżej
7,0% osiągnęło 41% pacjentów leczonych sitagliptyną
w dawce 100 mg, 45% pacjentów leczonych sitaglip-
tyną w dawce 200 mg oraz 17% pacjentów w grupie
otrzymującej placebo. Równie obiecująco wyglądają
wyniki badań w terapii skojarzonej sitagliptyny z met-
forminą, gdzie Charbonnel i wsp. zaobserwowali zna-
czącą redukcję glikemii porannej i odsetka HbA
1c
[40].
Poza tym, istnieją dowody, że sitagliptyna w terapii sko-
jarzonej z metforminą jest równie skuteczna jak połą-
czenie metforminy z glipizydem, a jej przewaga polega
na tym, że nie wywołuje ona epizodów hipoglikemii
i nie powoduje przyrostów masy ciała [41]. W rando-
mizowanym badaniu kontrolowanym placebo i po-
dwójnie ślepą próbą, porównującym monoterapię wil-
dagliptyną i akarbozą, stwierdzono podobną skutecz-
ność obu leków w zakresie obniżenia odsetka HbA
1c
(od-
powiednio –1,4 ± 0,1% i –1,3 ± 0,1%), ale przy znacznie
lepszej tolerancji gliptyny [42]. Fonseca i wsp. wykazali,
że zastosowanie wildagliptyny w leczeniu skojarzonym
326
[ Pobierz całość w formacie PDF ]